2021-02-28 12:07:18
Φωτογραφία για Μόρια που άλλαξαν την τύχη του κόσμου
Το εξώφυλλο του βιβλίου των Νικολάου-Montagnon

του  καθηγητή Χ. Βάρβογλη και της  δρ. Ν. Βάρβογλη

Τα μόρια είναι ενώσεις ατόμων οι οποίες έχουν δικές τους ιδιότητες, ανεξάρτητες από τις ιδιότητες των ατόμων από τα οποία αποτελούνται. Ορισμένα μόρια, κυρίως εκείνα που διαθέτουν βιολογική δράση, έχουν πραγματικά αλλάξει τον κόσμο. Ο Κυριάκος Νικολάου είναι ένας ελληνοκύπριος χημικός που έχει εργασθεί με μεγάλη επιτυχία στη χημική σύνθεση μορίων αυτής της κατηγορίας. Μαζί με τη συνεργάτιδά του Τamsyn Montagnon, η οποία τα τελευταία χρόνια εργάζεται στο Πανεπιστήμιο της Κρήτης, δημοσίευσαν ένα βιβλίο με περισσότερα από εκατό επιλεγμένα μόρια φαρμακευτικών - και όχι μόνο - ουσιών μεγάλης σημασίας, από την παλιά και γνωστή ασπιρίνη ως το σύγχρονο tadalafil, γνωστό στο ευρύ κοινό με την εμπορική ονομασία Cialis.

Μιλώντας με χημικούς όρους, όταν μια ουσία αποτελείται από ένα μόνο είδος ατόμων ονομάζεται χημικό στοιχείο, ενώ όταν αποτελείται από περισσότερα είδη ατόμων ονομάζεται χημική ένωση
. Τα άτομα, με τη μορφή χημικών στοιχείων, τα βρίσκουμε στη φύση, όπως για παράδειγμα τον σίδηρο ή το οξυγόνο. Τα μόρια όμως και οι χημικές ενώσεις πώς προκύπτουν; Η απάντηση είναι είτε στη φύση είτε στο εργαστήριο. Το νερό, μια απλούστατη χημική ένωση, βρίσκεται σε αφθονία γύρω μας. Η ζάχαρη ή, όπως τη λένε οι χημικοί, σακχαρόζη απομονώνεται πολύ εύκολα από τα ζαχαρότευτλα. Αλλά το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, ή αν προτιμάτε ασπιρίνη, το φτιάχνουν οι άνθρωποι. Η ινσουλίνη, από την άλλη, βρίσκεται στη φύση αλλά παρασκευάζεται και στο εργαστήριο. Την ορμόνη αυτή τη φτιάχνει το σώμα μας, αλλά και η τεχνολογία που αναπτύξαμε για να αντιμετωπίσουμε την ασθένεια του διαβήτη. Η χημική σύνθεση, λοιπόν, εξυπηρετεί τόσο την ανακάλυψη νέων μορίων, με καινούργιες και συχνά απροσδόκητες ιδιότητες, όσο και τη σύνθεση φυσικών, όταν οι διαθέσιμες ποσότητες στη φύση δεν επαρκούν.

Το εξώφυλλο του βιβλίου των Νικολάου-Montagnon

Η ιστορία της χημικής σύνθεσης μορίων αυτών των δύο κατηγοριών παρουσιάζεται με εύστοχο και γλαφυρό τρόπο στο βιβλίο των Νικολάου και Montagnon Μόρια που άλλαξαν τον κόσμο (πρωτότυπος τίτλος Molecules that changed the world, εκδόσεις Wiley - VCH). Το βιβλίο αυτό, γραμμένο στα αγγλικά, ξεκινάει από τη σύνθεση της ουρίας, της πρώτης οργανικής ένωσης που συντέθηκε στο εργαστήριο, και φθάνει ως τα σύγχρονα φάρμακα, όπως το Viagra και το Prozac. Εδώ έχουμε επιλέξει να παρουσιάσουμε έξι από τα πιο γνωστά μόρια.

Τα παραπάνω έξι μόρια είναι ένα μικρό μόνο απάνθισμα από τα περισσότερα από εκατό που αναφέρονται στο βιβλίο των Νικολάου - Montagnon. Μερικά από αυτά είναι πολύ γνωστά στην καθημερινή μας ζωή, κυρίως ως φάρμακα. Ετσι μπορεί να βρει κανείς πληροφορίες για το οξικό οξύ (ξίδι), τα αρώματα (Chanel No 5), την κινίνη (φάρμακο για την ελονοσία), την κορτιζόνη, τα αντισυλληπτικά χάπια, τη στρυχνίνη (γνωστό δηλητήριο από τα... αστυνομικά μυθιστορήματα), την πενικιλίνη και τα άλλα αντιβιοτικά, τα φάρμακα εναντίον των ιών (Retrovir, Zorivax, Relenza, Tamiflu), τα φάρμακα για το στομάχι (Zantac, Tagamet, Losec, Nexium), το αντικαταθλιπτικό Prozac, την τρινιτρογλυκερίνη (για τη στηθάγχη) και φυσικά μια από τις μεγαλύτερες επιτυχίες του Νικολάου, τη συνθετική παρασκευή της ταξόλης. Η ταξόλη είναι ένα από τα πιο πολύπλοκα οργανικά μόρια που συντέθηκαν στο εργαστήριο και η σύνθεσή της αποτέλεσε ένα είδος διαγωνισμού μεταξύ διάσημων ερευνητικών ομάδων ανά τον κόσμο. Είναι ένωση που απαντά στη φύση και απομονώθηκε σε πολύ μικρές ποσότητες από ένα είδος ελάτου του Ειρηνικού (taxus brevifolia), χρησιμοποιείται δε στον καρκίνο των ωοθηκών, του μαστού και του πνεύμονα. Οσοι έχουν το σχετικό ενδιαφέρον και γνωρίζουν αγγλικά, σίγουρα δεν θα χάσουν αν εντρυφήσουν στην ιστορία αυτών και άλλων σημαντικών χημικών ενώσεων μέσα από το ίδιο το βιβλίο.

Ουρία

Απλό αλλά θεμελιώδες

Η ουρία βρίσκεται στα ούρα των θηλαστικών, εξού και το όνομά της. Είναι προϊόν διαφόρων βιολογικών λειτουργιών και η αποβολή της από το σώμα σχετίζεται με την καλή λειτουργία του οργανισμού. Για τους χημικούς όμως η ουρία είναι η απαρχή της συνθετικής Οργανικής Χημείας. Η ουρία απομονώθηκε τον 18ο αιώνα και οι χημικοί τής εποχής είχαν παρατηρήσει ότι αλλοιώνεται ανεπανόρθωτα με τη θέρμανση. Το γεγονός αυτό ερμηνεύθηκε τότε ως απώλεια της «ζωτικής δύναμης της ζωής». Με βάση αυτή την παρατήρηση οι χημικοί κατέταξαν την ουρία, αλλά και όποια ένωση αλλοιωνόταν με τη θέρμανση, στις οργανικές ενώσεις. Η κρατούσα άποψη, που συνόδευε αυτό τον ορισμό, ήταν πως οι οργανικές ενώσεις, δηλαδή οι ενώσεις του άνθρακα που είναι λίγο πιο σύνθετες από το διοξείδιο του άνθρακα ή το υδροκυάνιο, δεν είναι δυνατόν να παρασκευασθούν στο εργαστήριο, αλλά συνθέτονται μόνο από ζωντανούς οργανισμούς, από όπου και η ονομασία τους «οργανικές».

Ο Friedrich W?hler όμως το 1828 απέδειξε ότι είναι εφικτή η σύνθεση οργανικών ενώσεων στο εργαστήριο, παρασκευάζοντας ουρία από ανόργανα συστατικά, χλωριούχο αμμώνιο και ισοκυανικό άργυρο. Η ανακάλυψη αυτή έκανε αίσθηση στην επιστημονική κοινότητα της εποχής, όχι μόνο γιατί κατέρριπτε την από αιώνες καθιερωμένη αντίληψη ότι οι οργανικές ενώσεις συνθέτονται μόνο από ζωντανούς οργανισμούς, αλλά και γιατί άνοιξε την πόρτα της φαντασίας στους ανθρώπους. Η προέλευση της ζωής ξαφνικά έγινε ένα ακόμη μεγαλύτερο μυστήριο και η συνθετική Οργανική Χημεία ένας νέος κλάδος της επιστήμης.

Γλυκόζη

Δεξί ή αριστερό;

Η γλυκόζη κατατάσσεται στους υδατάνθρακες και είναι ένα από τα βασικά ενεργειακά «νομίσματα» της φύσης. Χρειάζονται «μόνο» 8,7 x 1017 (870 χιλιάδες τρισεκατομμύρια) μόρια γλυκόζης για να αποδώσουν στο σώμα μας ενέργεια ίση με μια θερμίδα, παράγοντας νερό και διοξείδιο του άνθρακα. Για σύγκριση απαιτείται η καύση τρεισήμισι φορές περισσότερων μορίων μεθανίου (δηλαδή φυσικού αερίου) για να πάρουμε την ίδια ενέργεια. Η γλυκόζη βρίσκεται σε τρόφιμα όπως το άμυλο, όπου είναι συνδεδεμένη με δεκάδες χιλιάδες άλλα μόρια γλυκόζης, και στην κοινή ζάχαρη, όπου είναι συνδεδεμένη με ένα μόριο φρουκτόζης.

Η χημική σύσταση της γλυκόζης ήταν λίγο-πολύ γνωστή στους χημικούς του 19ου αιώνα. Εκείνο που δεν ήταν ξεκάθαρο ήταν ο τρόπος σύνδεσης των ατόμων του άνθρακα της γλυκόζης με τα υπόλοιπα άτομα του μορίου - δηλαδή το οξυγόνο και το υδρογόνο. Φανταστείτε ότι κάποιος σας έχει δώσει έναν συγκεκριμένο αριθμό από κομμάτια Lego για να φτιάξετε μια στριφογυριστή σκάλα. Είναι προφανές ότι θα τη φτιάξετε σκαλί-σκαλί, αλλά θα την κάνετε αριστερόστροφη ή δεξιόστροφη; Ενα άτομο άνθρακα είναι δυνατόν να δώσει το αντίστοιχο είτε της «αριστερόστροφης» είτε της «δεξιόστροφης» σκάλας και, στην περίπτωση του μορίου της γλυκόζης, τέσσερα από τα έξι συνολικά άτομα άνθρακα του μορίου της έχουν αυτή την αξιοσημείωτη ιδιότητα. Αν αλλάξει έστω και ένα από τα τέσσερα αυτά άτομα άνθρακα από «δεξιά» σε αριστερή «σκάλα», τότε παίρνουμε κάποιον άλλον υδατάνθρακα, π.χ. γαλακτόζη. Συνολικά υπάρχουν 4x4 =16 συνδυασμοί, αλλά ευτυχώς δεν χρειαζόταν να μελετηθούν όλοι, αφού μόνο οι οκτώ είναι ανεξάρτητοι, καθώς οι υπόλοιποι οκτώ είναι τα κατοπτρικά είδωλά τους. Ετσι, ο γερμανός χημικός Emil Fischer δούλεψε από το 1884 ως το 1894 κάνοντας αλληλομετατροπές μεταξύ της γλυκόζης και των υπόλοιπων ενώσεων με την ίδια χημική σύσταση προκειμένου να αποσαφηνίσει τη σχέση που είχαν μεταξύ τους. Χάρη σε αυτή την πρωτοποριακή δουλειά, επιβεβαιώθηκαν τόσο οι χημικές δομές των υδατανθράκων όσο και οι θεωρίες που είχαν αναπτυχθεί προκειμένου να τις εξηγήσουν.

Σήμερα γνωρίζουμε πως η φύση χρησιμοποιεί μόνο τα 8 από τα 16 μέλη αυτής της οικογένειας ενώσεων, που ονομάζονται εξόζες. Οι υπόλοιπες 8 ενώσεις, που είναι, όπως αναφέρθηκε, τα κατοπτρικά τους είδωλα, δεν απαντώνται στη φύση, αλλά συντίθενται μόνο στο εργαστήριο. Για την ακρίβεια, όλα τα μόρια που χρησιμοποιεί η φύση για να κάνει τη δουλειά της, από τη γλυκόζη και τις υπόλοιπες εξόζες ως τα αμινοξέα, τις πρωτεΐνες και το DNA, έχουν εξελιχθεί και κατασκευαστεί μόνο με μία από τις δύο γεωμετρικές εκδοχές. Η φύση είναι σαν ένα κατάστημα παπουτσιών, που έχει μόνο το δεξί (ή το αριστερό) παπούτσι από κάθε ζευγάρι!

Ασπιρίνη

Διαχρονικό «πολυμηχάνημα»

Στα τέλη του 19ου αιώνα η Bayer διαφήμιζε την ηρωίνη ως αντιβηχικό παράλληλα με την ασπιρίνη, την οποία πωλούσε ως αντιπυρετικό και παυσίπονο

Η ασπιρίνη, ή αλλιώς ακετυλοσαλικυλικό οξύ, είναι οικεία σε όλους μας και αυτό δεν είναι διόλου παράξενο, αφού πρόκειται πιθανότατα για το πιο πετυχημένο φάρμακο στην ιστορία της ανθρωπότητας. Η σαλικίνη, που είναι μια ένωση συγγενής με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, ήταν γνωστή από την εποχή των αρχαίων Αιγυπτίων, δηλαδή εδώ και 3.500 χρόνια. Οι Αιγύπτιοι τη χρησιμοποιούσαν για τους πόνους της μέσης και για την αρθρίτιδα, ενώ ο Ιπποκράτης συνιστούσε τη χρήση του φλοιού και των φύλλων της ιτιάς, που περιέχουν σαλικίνη, για την αντιμετώπιση του πυρετού και των πόνων, ακόμη και αυτών της γέννας.

Φυσικά, τότε δεν ήταν γνωστό το συστατικό που είχε αυτές τις θεραπευτικές ιδιότητες, αλλά τον 19ο αιώνα έγινε γνωστό ότι ήταν το σαλικυλικό οξύ, στο οποίο μεταβολίζεται η σαλικίνη από τον οργανισμό μας.

Το 1860 ο H. Kolbe ανέπτυξε την ομώνυμη μέθοδο, χάρη στην οποία επέτυχε, για την εταιρεία Heyden, τη βιομηχανική σύνθεση σαλικυλικού οξέος στο ένα δέκατο του μέχρι τότε κόστους! Οσο όμως αυξανόταν η χρήση του σαλικυλικού οξέος, τόσο γινόταν εμφανές το βασικό του μειονέκτημα: είναι ερεθιστικό για το στομάχι, καθώς προκαλεί εμετούς και έλκος. Σε αναζήτηση, λοιπόν, κάποιου περισσότερο ανεκτού μορίου, συντέθηκε από τον νεαρό χημικό Felix Hoffman, το 1897, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Η ένωση αυτή διαφέρει από το σαλικυλικό οξύ κατά μία ακετυλομάδα, η οποία απαρτίζεται από δύο άτομα άνθρακα. Ο μετασχηματισμός ήταν απλός και ευφυής, ο καθαρισμός του προϊόντος της χημικής αντίδρασης εύκολος και έτσι η εταιρεία Bayer, για την οποία δούλευε ο Hoffman, εξελίχθηκε στον κολοσσό που γνωρίζουμε όλοι σήμερα.

Μορφίνη και ηρωίνη

Από το φαρμακείο στην παρανομία

Η μορφίνη είναι το βασικό συστατικό του οπίου, το οποίο παραλαμβάνεται από ένα είδος παπαρούνας (papaver somniferum). Πήρε το όνομά της από τον Μορφέα, που, σύμφωνα με την ελληνική μυθολογία, ήταν ένας από τους χίλιους γιους του θεού Υπνου και εμφανιζόταν με διάφορες μορφές στα όνειρα των ανθρώπων. Με ιατρικούς όρους, η μορφίνη είναι αναλγητικό, ανακουφίζει δηλαδή από τους πόνους. Είναι όμως και ναρκωτικό, διότι καταστέλλει τη δράση του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Εχει, συνεπώς, διπλή δράση.

Η χρήση του οπίου αναφέρεται για πρώτη φορά από τους Σουμέριους, περίπου πριν από 6.000 χρόνια. Αιγυπτιακοί πάπυροι, επίσης, αναφέρουν πως χρησιμοποιούνταν σε παιδιά που υπέφεραν από κολικούς και έκλαιγαν αδιάκοπα. Ο Παράκελσος, ένας εκκεντρικός αλχημιστής των αρχών της Αναγέννησης, συνιστούσε τη χρήση του οπίου για τους πόνους, την αϋπνία και τη διάρροια και το χορηγούσε ως διάλυμα σε οινόπνευμα, το οποίο ονόμαζε λάβδανο.

Ωστόσο η μορφίνη έχει διπλή δράση και, ως εκ τούτου, δεν δρα μόνο ως παυσίπονο αλλά δημιουργεί και ένα είδος ευφορίας. Δεν ήταν εύκολο να διακρίνει κανείς τα όρια μεταξύ της θεραπευτικής και της «ψυχαγωγικής» χρήσης της. Καλλιτέχνες και άλλες ιστορικές προσωπικότητες (Λόρδος Byron, Mary Shelley, George Washington, Florence Nightingale, Πηνελόπη Δέλτα) ήταν τακτικοί χρήστες του οπίου και του λάβδανου, συχνά για λόγους «αναψυχής». Στις αρχές του 19ου αιώνα όμως ήταν πλέον σαφές ότι το όπιο ήταν εθιστικό.

Ο Felix Hoffman, μόλις έντεκα ημέρες μετά την επιτυχία του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, στράφηκε στην ακετυλίωση της μορφίνης, αντίδραση που είχε ανακαλύψει 20 χρόνια νωρίτερα ο άγγλος χημικός Charles Wright. Το αποτέλεσμα ήταν ακόμη καλύτερο! Το προϊόν των πειραμάτων του, η διακετυλομορφίνη, δοκιμάστηκε από τους εργαζομένους στη Bayer και χαρακτηρίστηκε ως ένα «ηρωικό, επικίνδυνα ευχάριστο, φάρμακο». Ετσι, βγήκε στην κυκλοφορία από την Bayer με το εμπορικό όνομα Ηρωίνη (Heroin). Το χαρακτηριστικό που την κάνει τόσο «ηρωική» είναι πως, με την εισαγωγή δύο ακετυλομάδων στο μόριο της μορφίνης, επιτυγχάνεται μεγαλύτερη διεισδυτική ικανότητα στον εγκέφαλο. Για κάποιο χρονικό διάστημα η ηρωίνη πωλούνταν δίπλα-δίπλα με την ασπιρίνη, ως θεραπεία για τη γρίπη και τον βήχα. Σύντομα, βέβαια, έγινε αντιληπτό πόσο εθιστικό είναι το μόριο αυτό και, αν και πωλείται ακόμη ως ισχυρό αναλγητικό σε κάποιες χώρες, αυτό γίνεται υπό πολύ αυστηρούς όρους.

Ινσουλίνη

Ασε τους άλλους να το κάνουν

Ο διαβήτης είναι από τις πλέον συχνά απαντώμενες ασθένειες του «ανεπτυγμένου» κόσμου. Σχεδόν όλοι, μάλιστα, γνωρίζουμε ότι αντιμετωπίζεται με τη χρήση ινσουλίνης. Εκείνο που μπορεί να μην είναι γνωστό είναι πως η ινσουλίνη που χορηγείται σήμερα στους διαβητικούς, τυπικά, δεν φτιάχνεται από ανθρώπινα χέρια! Φτιάχνεται από τον μικροοργανισμό Escherichia Coli. Αν σας φαίνεται βολική σύμπτωση το γεγονός ότι ένας μικροοργανισμός παράγει μια ορμόνη τόσο χρήσιμη στους ανθρώπους, έχετε δίκιο - δεν είναι σύμπτωση.

Καθώς η ανάγκη παραγωγής ινσουλίνης έχει αυξηθεί τα τελευταία χρόνια, ως άμεσο επακόλουθο της αύξησης κρουσμάτων διαβήτη, οι εταιρείες αναζητούσαν τρόπους να παρασκευάσουν την ορμόνη αυτή σε μεγαλύτερες ποσότητες και, φυσικά, με χαμηλότερο κόστος. Η κύρια πηγή ινσουλίνης ως το 1980 περίπου ήταν η χοίρεια ινσουλίνη, που προφανώς παραλαμβανόταν από γουρούνια. Τη δεκαετία του 1970, όμως, αναπτύχθηκε ραγδαία μια βιοχημική μέθοδος που λέγεται ανασυνδυασμένο DNA (Paul Berg, Νομπέλ Χημείας 1980). Με αυτή τη μέθοδο είναι δυνατόν να εισαχθούν σε επιλεγμένες θέσεις της αλυσίδας του DNA κάθε ζωντανού οργανισμού νέα γονίδια με επιθυμητά χαρακτηριστικά. Αν εφαρμόσει κάποιος αυτή την τεχνική σε ένα κύτταρο μικροοργανισμού και στη συνέχεια το πολλαπλασιάσει, θα έχει μια νέα εκδοχή του μικροοργανισμού αυτού, η οποία περιέχει το νέο γονίδιο. Στην περίπτωσή μας το γονίδιο, που κωδικοποιεί τη βιοχημική σύνθεση ινσουλίνης, εισάγεται στον μικροοργανισμό Escherichia Coli ούτως ώστε αυτός να παράγει ινσουλίνη. Το όφελος είναι προφανές και το κόστος σημαντικά μικρότερο. Αν αναρωτιέστε γιατί δεν κάνουμε το ίδιο με όλα τα φάρμακα, η απάντηση είναι πως δεν υπάρχουν γονίδια για τα περισσότερα από αυτά, καθώς είναι μόρια σχεδιασμένα από ανθρώπινο χέρι και δεν απαντώνται στη φύση. Η ινσουλίνη όμως είναι ορμόνη που παράγει το σώμα αρκετών θηλαστικών, και έτσι το σχετικό γονίδιο είναι διαθέσιμο.

Viagra, Cialis και Levitra

Οποιος ψάχνει, βρίσκει

Σήμερα η τεχνολογική επανάσταση μας επιτρέπει να χρησιμοποιούμε υπολογιστές για να «προβλέπουμε» χημικές δομές μορίων που αναμένεται να έχουν μια επιθυμητή βιολογική δράση. Κατόπιν, οι συνθετικοί χημικοί σχεδιάζουν στο χαρτί μια σειρά αντιδράσεις που θα οδηγήσουν στο μόριο αυτό. Στο πλαίσιο μιας τέτοιας έρευνας η εταιρεία Pfizer διεξήγαγε το 1992 κλινικές δοκιμές για ένα φαρμακοδραστικό μόριο που είχε «σχεδιαστεί» για να αντιμετωπίσει τη στηθάγχη (ένα από τα συμπτώματα της στεφανιαίας καρδιακής νόσου), το sildenafil citrate. Το μόριο αυτό είναι αναστολέας ενός ενζύμου που ρυθμίζει τη χαλάρωση των μυών. Η εξέλιξη των κλινικών δοκιμών ήταν μάλλον απογοητευτική, μέχρι που κάποιοι από τους εθελοντές δοκιμαστές αποφάσισαν να αναφέρουν μια απρόσμενη παρενέργεια του φαρμάκου, τη στύση. Η τύχη του μορίου αυτού άλλαξε άρδην κατεύθυνση και εκατομμύρια άνδρες ανά τον κόσμο είδαν τη ζωή τους να αλλάζει προς το καλύτερο. Το sildenafil citrate είναι εμπορικά γνωστό με την ονομασία Viagra και τη μεγάλη επιτυχία του ακολούθησαν νέα συνθετικά μόρια ανάλογης χημικής δομής, όπως το tadalafil (Cialis) και το vardenafil hydrochloride (Levitra).

Η δρ Νατάσα Βάρβογλη είναι χημικός και εργάζεται σε ελληνική φαρμακευτική εταιρία.

Ο κ. Χάρης Βάρβογλης είναι καθηγητής του Τμήματος Φυσικής του ΑΠΘ.

ΠΗΓΗ: ΕΦΗΜΕΡΙΔΑ ΤΟ ΒΗΜΑ - ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΗ: 20/10/2013

http://tmth.gr/sciencerelated/60-medicine/863-farmaka?fbclid=IwAR0000MoL99aCvIWQhtrqnKX3UFkyRAljnydhGzhG8iAwXkgcsq5aDd3D6I
tinanantsou.blogspot.gr
ΦΩΤΟΓΡΑΦΙΕΣ
ΜΟΙΡΑΣΤΕΙΤΕ
ΔΕΙΤΕ ΑΚΟΜΑ
ΣΧΟΛΙΑΣΤΕ
ΑΚΟΛΟΥΘΗΣΤΕ ΤΟ NEWSNOWGR.COM
ΣΧΕΤΙΚΑ ΑΡΘΡΑ
ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΑ ΑΡΘΡΑ